Overige onderzoeken ILD

Lees hier meer over het onderzoek naar familiaire ILD

Klik hier voor de onderzoekspagina van longtransplantatieonderzoek

Er zijn twee verschillende soorten vaccinaties beschikbaar tegen de pneumokokkenbacterie. Een pneumokokkenvaccin wordt aanbevolen voor patiënten die een longtransplantatie hebben gehad (ontvangers) of deze nog krijgen (kandidaten). De combinatie van deze vaccins is echter nog niet uitgebreid bestudeerd.

Patienten die beide vaccins hebben ontvangen werden vergeleken patienten die een vaccin kregen. 

Conclusie

• Patienten met 2 vaccinaties reageren het zelfde op de vaccinatie als patiënten met 1 vaccinatie. Dit was wel het geval bij andere groepen patiënten waarbij het immuunsysteem niet goed werkt.
• Er is meer onderzoek nodig om het optimale vaccinatieschema voor kandidaten en ontvangers van longtransplantaties te bepalen.

Inleiding

Lymfangioleiomyomatose (LAM) is een zeldzame progressieve aandoening, die met name vrouwen in de vruchtbare periode treft. De meerderheid heeft last van kortademigheid en vermoeidheid. Ook kunnen er soms bloedingen in de nieren of de buik optreden. De diagnose wordt meestal gesteld met behulp van een HRCT. Daarnaast kan de lymfangiocytaire groei factor vascular endothelial growth factor D (VEGF-D) bepaald worden in het bloed en als deze waarde > 800 pg/ml is, dan kan de diagnose LAM worden gesteld. In sommige gevallen is er sprake van een erfelijke belasting. Afhankelijk van de ernst van de ziekte kan er gestart worden met medicatie die ingrijp op het mammalian target of rapamycin (mTOR) pad zodat de celgroei geremd kan worden. Voorbeelden hiervan zijn sirolimus en everolimus. Helaas kan niet iedere patiënt de serolimus therapie verdragen en zijn er patiënten bij wie ondanks therapie, de longfunctie achteruit gaat.  De biomarker die nu gebruikt wordt, VEGF-D, voor de diagnose LAM  en de ziekte te monitoren, is lang niet altijd eenduidig.

Histamine signaling and metabolism identify potential biomarkers and therapies for lymphangioleiomyomatosis

In deze internationale studie (in samenwerking met Spanje, Frankrijk, Amerika, Canada, Engeland, Polen en Nederland) is gezocht naar nieuwe biomarkers (meetbare stoffen die meer informatie kunnen geven) voor lymfangioleiomyomatose (LAM).

Resultaten

In deze studie viel op dat LAM patiënten met meetbare hogere niveaus van histamine (MIAA) een slechtere longfunctie en een grotere ziektelast hadden. Analyses op cel en molecuul niveau bevestigen dat MIAA de ziekte beïnvloed.

Wat betekent dit voor LAM patiënten?

Door de bevindingen van deze studie is de kennis van de biologische processen bij  LAM uitgebreid. Dit is belangrijk voor het ontwikkelen van aanvullende biomarkers en medicijnen.

De resultaten van dit onderzoek suggereren dat dat tumorvorming bij LAM mogelijk geremd kan worden met behulp van reeds bestaande en goedgekeurde geneesmiddelen voor andere aandoeningen die gericht zijn op het remmen van het proces van histaminevorming. Om dit nader te onderzoek is een geneesmiddelenonderzoek (externe link)gaande (fase 2) om de combinatie van rapamycine (serolimus) en loratadine (histamineremmer) te vergelijken met de therapie waar alleen seroliumus gebruikt wordt.

Deze studie geeft een mooi beeld van wat LAM-patiënten (lymfangioleiomyomatose) belangrijk vinden, waar de informatievoorziening verbeterd kan worden en het onderzoek zich op kan richten.

Onderzoek

Om uit te zoeken wat voor mensen met LAM de belangrijkste prioriteiten zijn, is een meertalige online enquête gehouden om deze in kaart te brengen.

Lymfangioleiomyomatose (LAM) is een zeldzame longziekte die bijna alleen bij vrouwen voorkomt en die bij ongeveer één op de 400.000 volwassen vrouwen optreedt. 

De online enquête is door 527 mensen ingevuld. Waarvan 87% LAM-patiënten. De rest van de respondenten waren familieleden, verzorgers of zorgprofessionals uit 36 landen.

• 7) Verbetering van zorg in niet specialistische centra (77%)
• 8) Informatievoorziening nieuwe trials en deelname clinical trials (75%)
• 9) Verbetering biomarkers voor snellere/betere diagnose (75%)
• 10) Ontwikkeling van een Europees orgaan voor orgaandonatie (73%)

Welke onderzoeken vinden LAM-patiënten het belangrijkst?

Diagnose:

• Het verbeteren van niet-invasieve (ingrijpende) methoden om de diagnose van LAM eerder te kunnen stellen.

Ziekteprogressie:

• Het ontwikkelen van betere informatie over de prognose van LAM, mogelijk door de ontwikkeling van biomarkers.
• Hoe beïnvloedt oestrogeen LAM?
• Welke complicaties (zoals gynaecologische complicaties) kunje krijgen door LAM?
• Welke rol speelt het lymfatisch systeem bij overleving?

Medicatie:

• Een analyse van invloed van geneesmiddelen op de vruchtbaarheid.
• Waarom is de reactie op behandeling bij sommige patiënten anders?
• Hoe effectief is Sirolimus als preventief medicijn?

Conclusie

Deze studie geeft een mooi beeld van wat LAM-patiënten belangrijk vinden, waar de informatievoorziening verbeterd kan worden en het onderzoek zich op kan richten. 

De uitkomsten van de enquête werden besproken op het LAM-congres in 2014. In workshops (met 45 personen LAM-professionals uit 13 landen) werden de prioriteiten voor vrouwen in Europa die met de ziekte leven besproken.

Er werd gewezen op de noodzaak van voortdurende samenwerking om de kennis over deze zeldzame longaandoening te verbeteren samen met zorgverleners in heel Europa.

Lymfangioleiomyomatose (LAM) is een zeldzame progressieve multisysteemziekte, die vooral voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare periode.  De ziekte wordtgekarakteriseerd door een cysteus longbeeld en de proliferatie van immature gladde spiercellen in de betrokken organen. 

Het natuurlijke beloop is variabel, maar de jaarlijkse afname van het geforceerde expiratoire volume in 1 seconde (FEV1) varieert gemiddeld van 40-134 ml/jaar. Onder andere door de afname in longfunctie is de geschatte mediane overleving van niet-getransplanteerde patiënten in de Verenigde Staten 29 jaar vanaf het begin van de symptomen en 23 jaar na de diagnose.

Sinds 2000 zijn er meer inzichten gekomen in de pathofysiologie (ontwikkeling van de ziekte) LAM, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van een potentieel effectieve behandeling genaamd mTOR remming, bijvoorbeeld in de vorm van sirolimus.

In klinische studies is o.a. aangetoond dat mTOR remming een positief effect heeft op de achteruitgang van de longfunctie.

In 2010 is er een Europese richtlijn verschenen over van de diagnose en behandeling van LAM-patiënten. In mei 2016 is er een praktische richtlijn verschenen over de diagnostiek en behandeling van LAM-patiënten vanuit de American Thoracic Society (ATS) en de Japanese Respiratory Society (JRS). In november 2017 zijn er tevens nog extra aanbevelingen op de ATS/JRS-richtlijnen verschenen, hierna kortweg de internationale LAM-richtlijnen te noemen. Het zijn evidence-based richtlijnen met aanbevelingen die voor het overgrote deel worden ondersteund door de auteurs van dit document.

Deze richtlijnen zijn in 2018 vertaald in het Nederlands en naar de Nederlandse situatie. Dit standpunt geeft richting aan de Nederlandse longarts hoe om te gaan met LAM. Ook voor andere disciplines, betrokken bij de zorg voor patiënten met LAM, kan het document richtinggevend zijn.

Uit onderzoek is gebleken dat de techniek die wij sinds 2013 gebruiken voor de totale longlavage bewezen effectief is. Om complicaties te voorkomen, is het belangrijk om met zo min mogelijk vloeistof te spoelen. Onze gegevens geven aan dat met onze techniek een hele longspoeling met meer dan 18 liter niet zinvol is. 

Dit is een belangrijke bevinding omdat wereldwijd in meer dan 30% van alle spoelingen er volumina van meer dan 18 liter gebruikt worden.

Lees meer

Pulmonale alveolaire proteïnose is een ultra zeldzame longaandoening met een prevalentie van 3.7-40 gevallen per miljoen inwoners. 

In meer dan 90% van de gevallen betreft het auto-immuun PAP (aPAP) het geen betekent dat het lichaam zelf antistoffen maakt tegen het  eiwit GM-CSF (zie het als een groeihormoon) dat nodig is om afweercellen actief te houden zoals bijvoorbeeld macrofagen.  Deze afweercellen zijn nodig om overtollig eiwit in de longblaasjes op te ruimen. Wanneer door de aanwezigheid antistoffen tegen het zg groeihormoon de afweercellen minder actief worden stapelt het overtollig eiwit zich op in de longblaasjes waardoor de zuurstof opname vestoord kan raken en uiteindelijk klachten kan geven zoals benauwdheid of infecties. Deze antistoffen (tegen GM-CSF) zijn meetbaar en kunnen gebruikt worden voor de diagnose. 

Wanneer patiënten veel klachten hebben kan er een behandeling gestart worden zoals een hele longlavage en/of het toedienen van GM-CSF zie IMPALA studie. Bij een hele longlavage wordt per sessie één long meerdere malen gespoeld met een verwarmde zoutoplossing. Het doel is om zoveel mogelijk eiwit uit de longblaasjes te spoelen met zo min mogelijk vloeistof om de kans op complicaties te verkleinen. 

In het St. Antonius Ziekenhuis wordt deze behandeling al decennia aangeboden waar¬bij sinds 2013 een speciale techniek wordt toegepast om zoveel mogelijk eiwit uit de longblaasjes te krijgen waarbij er zo min mogelijk vloeistof gebruikt wordt. Deze techniek bestaat uit herhaaldelijke manuele hyperinflatie (MH, handmatige beademing die het hoestmechanisme nabootst) en het laten trillen/fibreren van de borstkas om de eiwitten beter op te laten lossen in de spoelvloeistof 

Tussen 2013 en 2018 werden bij 11 pati¬ënten in totaal 67 enkelzijdige longspoelin¬gen verricht. Door het toepassen van MH na elke drie liter spoeling wordt de opbrengst van eiwitten vergroot. 

Ook blijkt uit het onderzoek dat 91% van de totale eiwit opbrengt wordt verkregen in de eerste 3x (negen liter) spoeling en 99% na 18 liter verwijderd is. 

Conclusie

Hiermee zijn we tot de conclusie gekomen dat onze techniek effectief is. Verder suggereren onze gegevens dat een hele longspoeling met meer dan 18 liter niet zinvol is. 

Dit is een belangrijke bevinding omdat wereldwijd in meer dan 30% van alle spoelingen er volumina van meer dan 18 liter gebruikt worden.

Dit internationale onderzoek wees uit dat WLL veilig en effectief is als therapie voor PAP. Maar de resultaten van de studie geven ook aan dat standaardisatie van de procedure vereist is; dit onderzoek is de eerste stap in de richting van het opstellen van een internationaal protocol.

Lees meer

Dit onderzoek is als onderdeel van het project EuPAPNet (op gericht door het ILD Expertisecentrum), gefinancierd door eRARE-onderzoeksprogramma's voor zeldzame ziekten.

Totale longlavage in het Engels Whole long lavage (WLL) is de huidige standaardbehandeling voor patiënten met pulmonale behandelingalveolaire proteïnose (PAP).

Omdat er nog geen internationaal standaard protocol bestaat voor het uitvoeren van WLL is er een grote studie opgezet.

Het doel van deze studie was om het behandelbeleid van de verschillende internationale behandelcentra in beeld te krijgen. Om dit te kunnen doen zijn vragenlijsten uitgestuurd om er achter te komen wanneer een WLL toegepast wordt, hoe deze wordt uitgevoerd en wat de mogelijke complicaties zijn van de behandeling.  

Resultaten

We verzamelden ingevulde vragenlijsten van 20 centra in 14 landen, waarbij we WLL beoefenden bij volwassenen, en 10 centra in 6 landen, waar WLL wordt toegepast bij kinderen. Hieruit bleek dat er veel verschil tussen de centra wanneer een WLL wordt uitgevoerd, veel variatie in de (bijvoorbeeld hoeveelheid spoelvloeistof waarmee gespoeld wordt, positie van de patiënt tijdens de behandeling, de behandelingsinterval) en ook de follow-up procedure liep uiteen.

De meest voorkomende complicatie bij de centra was

• koorts (18%)
• zuurstofgebrek (14.2%)
• piepende ademhaling (6.1%), En longontsteking (5%).

Conclusies

Dit internationale onderzoek wees uit dat WLL veilig en effectief is als therapie voor PAP. Maar de resultaten van de studie geven ook aan dat standaardisatie van de procedure vereist is; dit onderzoek is de eerste stap in de richting van het opstellen van een internationaal protocol.

Het ILD Expertisecentrum heeft, onder leiding van longarts Marcel Veltkamp, deelgenomen aan een internationale studie naar een behandeling voor de zeldzame longaandoening pulmonale alveolaire proteïnose (PAP). Deze IMPALA-studie toont aan dat behandeling met het medicijn Molgradex zorgt voor een betere eiwitafbraak in de longen. Dit zorgt voor een verbetering van de longfunctie en afname van klachten. 

Onderzoek

Pulmonale Alveolaire Proteïnose (PAP) is een zeldzame longaandoening waarbij het zich eiwitten in de long ophopen. Hierdoor krijgt een patiënt het benauwd bij het ademen. Tot nu toe was een longspoeling (hele longlavage) de belangrijkste behandeling. Hierbij gaat de patiënt onder algehele narcose en wordt een long gedurende 3-4 uur gespoeld om het overtollige eiwit te verwijderen. Deze behandeling is erg zwaar voor de patiënt. 

De behandeling die we in deze studie hebben onderzocht, is nauwelijks belastend voor de patiënt. Het medicijn Molgradex wordt dagelijks via  verneveling door de patiënt zelf toegediend. Sinds het starten van deze studie is het aantal hele longspoelingen dat jaarlijks wordt uitgevoerd in het St. Antonius afgenomen van gemiddeld 15-20 per jaar naar ongeveer 2-4 per jaar. Zodoende is de uitkomst van de IMPALA-studie een grote stap voorwaarts in de behandeling van patiënten met de zeldzame aandoening PAP.

De resultaten van deze IMPALA-studie zijn maandag 7 september gepresenteerd 2020 tijdens het virtuele congres van de European Respiratory Society (ERS). De resultaten zijn tevens gepubliceerd in The New England Journal of Medicine

We concluderen dat dit model bij Nederlandse patiënten geschikt is om overleven te voorspellen. Ook kan het model een goede bijdrage leveren bij het voorspellen van welke patiënten IC-opname nodig is.

Onderzoek

Tijdens de behandeling van COVID-patiënten is er behoefte aan een eenvoudig model om de kans op overlijden van patiënten te voorspellen. Dit kan bijdragen aan de klinische besluitvorming voor patiënten met COVID-19.

Een Chinese groep onderzoekers Yan et al. demonstreerde het sterke voorspellende vermogen van een beslissingsregel bestaande van drie gangbare laboratoriummetingen:

• LDH, indicator voor schade aan cellen in het lichaam
• CRP, indicator voor ontsteking
• % lymfocyten, indicator voor ontsteking.

We hebben dit model getoetst met 305 patiënten met positieve COVID-19 PCR (>18 jaar opgenomen in het St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein).

De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 62,7 jaar en 188 (62%) waren mannelijk.

Van deze patiënten stierven er 61 (1 tot 33 dagen na opname, met een mediaan van 7 dagen).

De groep uit China concludeerde dat met dit model het op overleven 100% goed kon voorspellen en overlijden 81%.

Bij onze patiënten lag dit anders: Bij 15 % (42 van de 303 patiënten) was IC opname noodzakelijk. Het model voorspelde hiervan 36 (12%) overlijdens. In werkelijkheid waren er 15 (5%) overleden.

We concluderen dat bij Nederlandse patiënten dit model is geschikt om overleven te voorspellen, en het model een goede bijdrage kan leveren bij de voorspelling bij wie IC opname noodzakelijk is. Voor de voorspelling van overlijden is dit model in Nederlandse patiënten minder geschikt, maar kan wel gebruikt worden als waarschuwingsteken. 

Het verschil in uitkomsten kan verklaard worden door genetische verschillen tussen Chinese en Nederlandse patiënten; waarschijnlijk is de reactie van het lichaam anders op deze bloedwaarden.