Granuloomvorming bij sarcoïdose

De bacterie Cutibacterium acnes (C. acnes) wordt al decennialang in verband gebracht met het ontstaan van sarcoïdose. In bijna in 40% van Nederlandse patiënten met sarcoïdose is de C.acnes bacterie aantoonbaar in of rondom het granulomen. In de PHENOSAR studie willen we kijken of de ontsteking door gebruik van antibiotica geremd kan worden.

Uitgebreide toelichting

Sarcoïdose is een ziekte waarbij door een onbekende oorzaak ontstekingen (“granulomen”) ontstaan. De long is een van de plaatsen waar de ziekte het meest voorkomt. Bij veel klachten en/of vermindering van de longfunctie is het nodig om sarcoïdose te behandelen met medicijnen die de ontstekingsreactie kunnen onderdrukken; zogenaamde immunosuppressiva.

In de laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar mogelijke oorzaken van deze ziekte. Op dit moment is de gedachte dat er waarschijnlijk meerdere oorzaken zijn voor sarcoïdose, zoals bijvoorbeeld metalen, lichaamseigen eiwitten of bepaalde bacteriën.

C. acnes

Door de mogelijke oorzaken in kaart te brengen kan in de toekomst mogelijk het behandelplan voor sarcoïdose hierop aangepast worden. De bacterie Cutibacterium acnes (C. acnes) wordt al decennialang in verband gebracht met het ontstaan van sarcoïdose.

Vooral in Japan wordt onderzoek gedaan naar deze bacterie in sarcoïdose, waarbij gevonden is dat C. acnes vaak aanwezig is in en rondom het granuloom van patiënten met sarcoïdose. Ook in het St. Antonius Ziekenhuis hebben we onderzoek gedaan naar de mogelijke rol van C. acnes in de ziekte sarcoïdose.

Ook wij vinden dat bijna in 40% van Nederlandse patienten met sarcoidose de C.acnes bacterie in of rondom het granuloom gevonden kan worden. Tevens zagen we dat patiënten met aanwezigheid van deze bacterie vaker een chronisch beloop van de ziekte lieten zien. De vraag is nu of C. acnes daadwerkelijk een oorzaak is van sarcoïdose of dat de aanwezigheid van deze bacterie bij patiënten met reeds een diagnose sarcoïdose zorgt voor een slechter beloop van de ziekte.

Antibiotica

De laatste jaren wordt steeds meer duidelijk dat bepaalde vormen van antibiotica naast een remmende werking op bacteriën ook een remmende werking hebben op ons afweersysteem. Het bekendste voorbeeld is het antibioticum azitromycine. Dit antibioticum remt specifieke onderdelen van ons afweersysteem, in tegenstelling tot bijvoorbeeld prednison waardoor bijna alle onderdelen van het afweersysteem worden geremd. Azitromycine heeft een remmende werking op de bacterie C. acnes en is om deze reden ook interessant om als behandelmogelijkheid te onderzoeken bij patiënten met sarcoïdose.

PHENOSAR studie

In de PHENOSAR studie willen we kijken of dit antibioticum de ontsteking kan remmen bij sarcoïdose. Om dit te onderzoeken worden deelnemers behandeld met antibiotica of met placebo (neppillen) en zal worden bepaald of de C. acnes bacterie aanwezig is in het weefsel. Deze studie is dubbelblind, wat betekent dat zowel patiënt als arts niet weet of ze antibiotica of placebo loten, waardoor de uitkomst van de studie niet beïnvloed kan worden.

Het doel van deze studie is om te kijken of het in de toekomst zinvol zou kunnen zijn om sarcoïdose patiënten waarbij C. acnes aanwezig is in en of rondom de granulomen te behandelen met antibiotica om zo het ziektebeloop te verbeteren.

Uit onderzoek blijkt dat binnen sarcoïdose patiënten verschillende soorten cel-processen actief zijn. Zo werd een zogenaamd actief mTOR pad gevonden in 1/3 van de sarcoïdose patiënten. Doordat dit pad niet actief is in de granulomen van alle sarcoïdose patiënten kunnen we een onderverdeling maken op basis van bv ziektemechanismen. Hierop kan  medicatie afgestemd worden. 

Uitgebreide toelichting

Sarcoïdose is een ziekte die bijna overal in het lichaam kan voorkomen. De long is een van de plaatsen waar de ziekte het meeste voorkomt. Er ontstaan door onbekende oorzaak ontstekingen (“granulomen”). De mechanismen achter de vorming van granulomen is slechts deels ontrafeld. Verder is het ziektebeloop van sarcoïdose grotendeels onvoorspelbaar. In de meeste gevallen is er een spontane verbetering van de sarcoïdose en gaan de granulomen vanzelf weg. Echter ongeveer 1/3 van de sarcoïdose patiënten ontwikkeld een chronische (aanhoudende) ziekte waarvoor behandeling nodig is.

De eerstelijns behandeling van sarcoïdose is prednison, wanneer dit niet helpt zijn er andere immuunsysteem onderdrukkende medicijnen die voorgeschreven kunnen worden. Doordat het ziektebeloop en ziekte mechanismen van sarcoïdose slechts deels bekend zijn, is er geen genezende medicatie voor de ziekte. De behandeling van sarcoïdose is er op gericht om het immuunsysteem af te remmen en zo de effecten van de ontstekingen te verminderen, dit zorgt voor veel bijwerkingen die soms als zeer hinderlijk ervaren kunnen worden.

Communicatie in cellen

In iedere cel zitten besturingssystemen die de cel vertellen wat hij moet gaan doen, door de activatie of remming van een besturingssysteem krijgt de cel een “opdracht”, dit gebeurd door middel van signalen of door het transport van bepaalde moleculen van het ene naar het andere onderdeel binnen de cel. Deze besturingssystemen noemen we cellulaire signaal paden en een betere kennis hiervan is nodig om sarcoïdose specifiek te kunnen behandelen.
De ontdekking van specifieke cellulaire signaal paden kan gezien worden als de eerste stap naar meer inzicht in de ontwikkeling van sarcoïdose.  

De belangrijkste signaal paden in sarcoïdose zijn mTOR, JAK/STAT en het NLRP3 inflammasoom pad.

Onderzoek naar deze signaal paden liet zien dat deze niet actief zijn in iedere sarcoïdose patiënt, zo werd in een Oostenrijkse studie een actief mTOR pad gevonden in de granulomen in 1/3 van de sarcoïdose patiënten. Ons eigen onderzoek bevestigde dat het mTOR pad niet in iedere patiënt actief is en vond dat in ongeveer 40% van de sarcoïdose patiënten het mTOR pad actief was in de granulomen. Verder vonden we ook dat dit signaal pad niet specifiek is voor sarcoïdose, maar dat het ook actief is in de granulomen van ongeveer 30% van patienten met een andere granulomateuze longziekte, zoals EAA en Wegener. Doordat deze signaal paden niet actief zijn in alle patiënten is er een onderverdeling mogelijk op basis van ziektemechanismen, waarop medicatie afgestemd dient te worden. 

De ontdekking van actieve communicatieroutes binnen de cel kan gezien worden als de eerste stap naar meer inzicht in het ontstaan van sarcoïdose. Deze communicatie is belangrijk om celprocessen te activeren of te remmen. Bij studie kijken we of de onderstaande celcommunicatie alleen voorkomt bij sarcoïdose.

De belangrijkste signaalpaden bij sarcoïdose zijn:

• mTOR (=mammalian Target Of Rapamycin),
• JAK/STAT (=Janus kinase/Signal Transducers and Activators of Transcription) en 
• NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3) inflammasoom-pad.

Het vooraf kunnen bepalen welke therapie de grootste kans van slagen heeft, zou een grote vooruitgang betekenen in de behandeling van sarcoïdose en kan de kwaliteit van leven van de patiënten met sarcoïdose verbeteren.

Geneesmiddelen hebben als doel het ziekteproces dusdanig te beïnvloeden dat iemand opknapt. Helaas reageert niet iedereen goed. Er zijn mensen die niet reageren en/of ongewenste bijwerkingen vertonen, dit dient zoveel mogelijk te worden voorkomen. Om dit te kunnen voorspellen is veel onderzoek nodig. 

Dankzij een financiele bijdragen van het St.Antonius onderzoeksfonds, kijken we in dit onderzoek naar het naar het proteoom (alle eiwitten in het lichaam) bij sarcoïdose.

Tijdens sarcoïdose (en andere ziekten) verandert de samenstelling van eiwitten in het lichaam. Met behulp van proteomics (meet methode) kan er een beeld verkregen worden van de eiwitten die aanwezig zijn op een specifiek moment, zoals bijvoorbeeld wanneer iemand ziek is. Op deze manier kan er onderzocht worden welke eiwitten, en daardoor welke cellen en/of cel mechanismen, een rol spelen bij het ziekteproces.

Dit levert stukjes waardevolle informatie op over hoe en waarom sarcoïdose ontstaat en welke cel mechanismen een rol spelen bij het ziekteproces. Deze kennis is nodig om de reactie op medicijnen te kunnen voorspellen, maar ook voor de ontwikkeling van gerichte geneesmiddelen voor sarcoïdose.

De kenmerken van sarcoïdose lopen sterk uiteen. Dit betekent dat de ziekte zich niet bij iedereen hetzelfde ontwikkelt. In de meeste gevallen gaat sarcoïdose vanzelf binnen 2 jaar over. Bij ongeveer 30% van de patiënten met sarcoïdose of andere granulomateuze longziekten wordt de ziekte echter een chronisch (aanhoudende) ziekte die behandeld moet worden. De behandeling is gericht op het remmen van de ontsteking en zo (verdere) orgaanschade te voorkomen. Omdat de oorzaak van sarcoïdose nog onbekend is, is er geen specifieke behandeling voor de ziekte. De ontstekingen worden geremd door het immuunsysteem te onderdrukken, met bijvoorbeeld prednison of methotrexaat. Als het onderliggende systeem van de ziekte ontrafeld zou kunnen worden, kunnen we medicijnen hierop afstemmen.

Uitgebreide toelichting

Signaalpaden

Bij sarcoïdose vormen zich in het lichaam granulomen. Deze ontstaan een ophoping van cellen uit het immuunsysteem. Waarom deze cellen zich ophopen en wat er voor zorgt dat er de ziekte steeds erger wordt, is niet duidelijk. De laatste jaren is duidelijk dat specifieke intercellulaire signaalpaden (communicatie in de cel) een rol spelen bij het ‘gedrag’ van de cellen van het immuunsysteem. Niet bij elke patiënt zijn deze signaalpaden actief in de granulomen. Hierdoor ontstaat er een onderverdeling van sarcoïdosepatiënten. Patiënten waarbij een signaalpad actief is, zouden mogelijk baat hebben bij een specifiekere behandeling, waarbij de activiteit van het signaalpad geremd wordt.

Bij sarcoïdose zijn er drie signaalpaden die een specifieke rol lijken te spelen bij de vorming van granulomen: mTOR, JAK/STAT en het NLRP3 inflammasoom-pad. Wereldwijd wordt er onderzoek gedaan naar medicatie die deze signaal paden specifiek afremt.

mTOR-signaalpad te actief 

Het mTOR-pad speelt een rol bij veel verschillende functies van de cel, waaronder celdeling en eiwitvorming. Bij veel ziektes is dit pad te actief. Bij de ILD lymfangioleiomyomatose (LAM) speelt het mTOR-signaalpad bijvoorbeeld een belangrijke rol in de vorming van de ziekte. Een verandering in de natuurlijke remmer van het mTOR-signaalpad zorgt ervoor dat dit pad overactief wordt. Dit stimuleert de vorming van zogenoemde LAM-cellen. Om het mTOR-signaalpad af te remmen is het middel sirolimus ontwikkeld, wat gunstige effecten laat zien bij LAM-patiënten. In het geval van sarcoïdosepatiënten waarbij activiteit van het mTOR-signaalpad gevonden wordt in de granulomen, zou behandeling met sirolimus mogelijk ook een remmend effect hebben op de ziekteactiviteit. De studies waarin de effecten van sirolimus op sarcoïdose, in dit geval huidsarcoïdose, getest worden, zijn momenteel nog in volle gang.

JAK/STAT-signaalpad

Het JAK/STAT-pad is een bekend signaalpad in veel verschillende celfuncties, waaronder celdeling en celdood. Het is dan ook niet verrassend dat dit signaalpad een rol speelt bij de vorming van sommige kankers, maar bijvoorbeeld ook bij reumatische ziekte. Wanneer andere reuma-remmende medicijnen niet goed werken, wordt de JAK-remmer tofacitinib voorgeschreven. Het is niet gek dat een reumamedicijn gebruikt wordt voor de behandeling van sarcoïdose. Zo is methotrexaat bijvoorbeeld ook een middel dat bij reumatische ontstekingen voorgeschreven wordt. In de afgelopen jaren is al veel onderzoek gedaan naar het effect van tofacitinib bij sarcoïdose en zijn er verschillende studies die een gunstig effect van dit medicijn beschrijven bij de behandeling van huidsarcoïdose. Ook in het geval van longsarcoïdose is er een enkele studie verschenen die een verbetering beschrijft na de behandeling met tofacitinib.

Rol van interleukine-1beta (IL-1B)

Het is al vele jaren bekend dat interleukine-1beta (IL-1B) een rol speelt bij de ontstekingsreactie bij sarcoïdose. Het bijbehorende signaalpad wordt vaak over het hoofd gezien. Sinds kort is er nieuwe interesse in het intercellulaire signaalpad NLRP3-inflammasoom. Dit pad speelt een rol in het activeren van ontstekingsreacties in de cel en stimuleert de aanmaak van het pro-inflammatoire cytokine IL-1B. De effecten van dit signaalpad kunnen geremd worden met de IL-1B remmer canakinumab. De specifieke remming van het inflammasoom bij sarcoïdosepatiënten, waaronder ook hartsarcoïdose, wordt momenteel nog onderzocht.