Onderzoek naar telomeerlengte in longfibrose
Korte telomeren (de uiteinden van chromosomen) zijn in verband gebracht met familiaire longfibrose. Als telomeren te kort worden, kan longweefsel zichzelf niet goed vernieuwen. Dit kan leiden tot schade en verlittekening (fibrose) in longweefsel. Onderzoek naar telomeerverkorting geeft ons meer inzicht in het ziekteproces van longfibrose.
Help ook mee onderzoek mogelijk te maken
Dit onderzoek in het kort:
| Doel onderzoek | Ophelderen wat de relatie is tussen korte telomeren, DNA-schade en progressieve longfibrose. |
| Omschrijving onderzoek | Dit onderzoek is een verlengde van het promotie-onderzoek van Reinier Snetselaar. Hierin hebben we longweefsel bekeken van IPF-patiënten. We hebben de telomeren gemeten van stukjes gezond longweefsel en deze vergeleken met littekenweefsel (fibrose). Hierbij hebben we in het bijzonder gekeken naar alveolaire type 2 cellen in de longblaasjes. Deze cellen zijn namelijk belangrijk om de longblaasjes goed te laten werken. |
| Toelichting | Te korte telomeren kunnen zorgen voor beschadigingen in het DNA van een cel. Hierdoor kan de cel dood gaan of zijn functie verliezen. In de long kan hierdoor fibrose ontstaan. Er zijn twee soorten fibrose: familiaire (erfelijke) en een niet-familiaire (idiopathische) longfibrose. Interstitiële longziekten (ILD) zijn een groep van zeldzame ziekten die gekenmerkt worden door schade in het interstitium (de ruimte tussen de longblaasjes en de bloedvaten) van het longweefsel. De meest ernstige vorm van ILD is progressief fibroserende ILD (pf-ILD), met als archetype (grondvorm) idiopathische pulmonale fibrose (IPF), waarbij het weefsel in ter hoogte van de longblaasjes stuk gaat. In de longblaasjes vindt de gaswisseling plaats, hier wordt zuurstof in het bloed opgenomen. Dit weefsel bestaat uit vele cellen, waaronder cellen die de longblaasjes in stand houden (alveolaire type 2 of AT2 cellen). Om het longweefsel gezond te houden, moeten deze cellen af en toe vernieuwd worden. Dit gebeurt door het delen van cellen, zodat de nieuwe cellen de functie van de oude over kunnen nemen. Bij elke celdeling wordt het DNA gekopieerd en daarbij verkorten de chromosomen een klein stukje. Deze verkorting zou kunnen leiden tot problemen. Echter, aan het eind van elk chromosoom zijn stukjes DNA aanwezig die het chromosoom beschermen door als “buffer” aanwezig te zijn. Deze stukjes DNA worden telomeren genoemd. Als telomeren na verloop van tijd door omstandigheden een kritiek korte lengte bereiken en chromosomen toch in gevaar dreigen te komen, zal dit worden opgemerkt worden als DNA schade en zullen cellen zichzelf compleet stilleggen of doodgaan om erger te voorkomen. Eerder is ontdekt dat in het ontstaan IPF de verkorting van telomeren een belangrijke rol speelt. Echter, het onderliggende pathologische mechanisme in IPF en ook in andere (pf-ILD) is nog steeds onduidelijk. Sommige cellen kunnen korte telomeren verlengen door middel van het telomerasecomplex. In eerdere onderzoeken is aangetoond dat afwijkingen in dit complex de telomeren extra snel doen verkorten. Het is bekend dat dit gebeurt bij familiaire longfibrose. Wat is de rol van korte telomeren bij de ontwikkeling van idiopathische longfibrose? Dit onderzoek wordt uitgevoerd met materialen en gegevens uit de Biobank ILD. |
| Onderzoeker |  Aernoud van Batenburg, MSc |
| Mede mogelijk gemaakt door | Topzorg TZO |
Onderzoeksvragen en resultaten
Wat is de rol van korte telomeren in longweefsel van patiënten met idiopathische longfibrose?
In dit onderzoek wordt aangetoond dat telomeren in AT2 cellen van patiënten met longfibrose significant verkort zijn. Deze telomeerverkorting wordt m.n. waargenomen in de fibrotische gebieden in de long, en zorgt voor een verhoogd DNA schadeniveau en een kortere overleving. Ook hebben we gevonden dat er geen verschil in telomeerverkorting over de tijd in verschillende stadia waarin de ziekte plaatsvindt, wat suggereert dat de rol van telomeerverkorting al vóór de klinische diagnose plaatsvindt. Bij circa de helft van de patiënten met longfibrose zijn de telomeren zeer sterk verkort, deze patiënten lijken dezelfde ziekte te hebben als patiënten waarbij de ziekte veroorzaakt wordt door een DNA mutatie in het telomerasecomplex.
Hoewel de pathogenese van progressieve longfibrose complex blijft, benadrukken de bevindingen van dit onderzoek de belangrijke rol van telomeren in deze ernstige ziekte.
Conclusie
- IPF-patiënten hebben kortere telomeren dan de controlegroep zonder longziekte.
- De lengte van de telomeren beïnvloedt de overleving van de patiënt: IPF-patiënten met lange telomeren leven langer dan patiënten met korte telomeren.
- Uit het onderzoek met sporadische IPF-patiënten blijkt dat 50% van de patiënten zeer korte telomeren heeft. Bij de genetische analyse van 41 patiënten met sporadische IPF en korte telomeren werd drie keer (7%) een afwijking gevonden in de genen die belangrijk zijn bij het onderhoud van de telomeerlengte.
- Bij patiënten het 'telomerasecomplex' niet goed of niet werkt, is de DNA-schade het grootst. Dit staat in verband met de mate van telomeerverkorting. Bij alle IPF-patiënten vinden we de meeste DNA-schade in alveolair type 2 cellen. Deze schade zou kunnen leiden tot fibrose.
- Telomeren van IPF-patiënten zijn korter in de long dan in andere organen. In het fibrotische weefsel zijn de telomeren van alveolair type 2 cellen korter dan van andere omliggende cellen. Hierdoor kunnen de longblaasjes zichzelf minder goed vernieuwen.
Deze bevindingen tonen aan dat telomeerverkorting belangrijk is bij de ontwikkeling van longfibrose en dat alveolair type 2 cellen hierbij een cruciale rol spelen.
