Onderzoek genen en behandeling bij IPF
Bij een aantal IPF-patiënten is een zeldzame DNA-verandering (mutatie) gevonden. Patiënten met mutaties laten soms andere kenmerken op de longscan zien. Mogelijk reageert deze groep anders op medicijnen. Er is onderzoek nodig om meer inzicht te krijgen.
Op dit moment krijgen deze patiënten dezelfde medicijnen als IPF-patiënten. In dit onderzoek kijken we of dit ook de beste behandeling is. Dit kunnen we onderzoeken dankzij de Biobank ILD en samenwerking met internationale onderzoeksgroepen.
Help ook mee onderzoek mogelijk te maken
Dit onderzoek in het kort
| Doel onderzoek | Het onderzoeken van zeldzame en veelvoorkomende DNA-veranderingen bij longfibrosepatiënten en het effect van medicatie op longfunctie en celprocessen. |
|---|---|
| Opzet onderzoek | Er is gekeken naar mutaties (veranderingen) in surfactant- en telomeergenen. Om meer inzicht te krijgen in het effect van de behandeling op celprocessen hebben we gebruik gemaakt van een versimpeld model van de long. Ook is er onderzoek gedaan naar de reactie op medicijnen met gegevens uit de Biobank ILD. |
| Onderzoeker |  Dymph Klay, MSc |
| Onderzoeksperiode | 2017-2021 |
| Mede mogelijk gemaakt door | Prof. dr. Swierenga stichting & Longfonds |
Onderzoeken en resultaten
Wat is het effect van behandeling op longfibrosepatiënten met zeldzame DNA-veranderingen?
Literatuuronderzoek naar het effect van medicatie bij patiënten en modellen met een zeldzame DNA-verandering in surfactant gerelateerde genen
Dit onderzoek geeft handvatten voor toekomstige onderzoeken naar medicatie voor deze patiëntengroep. Het laat daarbij zien dat specifieke mutaties (DNA-verandering) verschillende effecten hebben op celprocessen en anders reageren op medicatie.
Patiënten met fibrotische longziekten én een DNA-veranderingen in een surfactantgerelateerd gen (bijv. SFTPC, SFTPA2, HPS en ABCA3) zijn heel erg zeldzaam. Klinische studies naar deze specifieke patiëntengroep zijn erg lastig omdat er zo weinig patiënten zijn. Dit literatuuronderzoek geeft een overzicht van wetenschappelijke studies naar het effect van medicatie bij patiënten (zowel volwassenen als kinderen) met fibrotische longziekten en cel- en muismodellen én een DNA-verandering in een surfactantgerelateerd gen. In totaal zijn er 9 volwassen, 43 kinder en 3 volwassen/kinder casusbeschrijvingen, 2 klinische studies en 16 cel/muismodel-studies geselecteerd. Cel- en diermodellen en patiënten met verschillende DNA-veranderingen reageerden verschillend op medicatie.
Worden veelvoorkomende DNA-veranderingen in CTGF-eiwit vaker gevonden bij longfibrosepatiënten dan gezonde patiënten?
CTGF (bindweefselgroeifactor) is een eiwit dat een rol speelt bij het vormen van longfibrose (littekenweefsel). CTGF komt meer voor in longweefsel, longspoelingvloeistof en bloed van patiënten met idiopathisch pulmonaire fibrose (IPF) dan bij gezonde patiënten. Bepaalde CTGF-varianten komen vaker voor bij IPF-patiënten dan gezonde patiënten.
In verschillende fibrotische ziekten, zoals sclerodermie en leverfibrose, zijn bepaalde DNA veranderingen, ook wel single nucleotide polymorphisms (SNPs) genoemd, in het CTGF gen vaker gevonden dan in gezonde controles. Van één van de SNPs in het CTGF gen, variant rs6918698, is bekend dat het CC genotype leidt tot meer CTGF eiwit.
Het doel van deze studie is om te onderzoeken of vier SNPs in het CTGF-gen ook vaker voorkomen bij IPF-patiënten en patiënten met bindweefselgerelateerde interstitiële longziekten. Daarnaast willen we weten waar CTGF zich in het longweefsel van IPF-patiënten bevindt. Voor dit onderzoek is gebruik gemaakt van bloed en weefsel van patiënten die deelnemen aan de biobank.
Van de vier onderzochte SNPs werd bij één SNP, variant rs6918698, het CC genotype veel minder vaak gevonden bij IPF-patiënten dan gezonde patiënten. Ook bij patiënten met een familiaire (erfelijke) vorm van longfibrose kwam dit genotype minder vaak voor. Daarentegen kwam het CC genotype juist vaker voor bij patiënten met bindweefsel gerelateerde longfibrose dan gezonde controles, maar dit was niet significant. CTGF is in IPF-weefsel gevonden in de bloedvatwand, immuuncellen, cellen van de longblaasjes, luchtwegcellen en myofibroblasten. Het verband tussen CTGF-varianten en longfibrose duidt erop dat CTGF een rol speelt bij de vorming van longfibrose.
Effect van medicijnen pirfenidon en nintedanib bij patiënten met DNA-verandering in een telomeergerelateerd gen (bijv .TERT)
Anti-fibrotische behandeling is effectief en veilig bij patiënten met telomeergerelateerde longfibrose.
De medicijnen Pirfenidon (Esbriet) en Nintedanib (Ofev) remmen bij veel IPF-patiënten het verlies van longcapaciteit (FVC). Werken deze medicijnen ook in IPF-patiënten met een zeldzame DNA-verandering in telomeergerelateerde genen, zoals TERT? Voor dit onderzoek zijn medische gegevens verzameld van 89 IPF-patiënten met een DNA-verandering in een telomeergerelateerd gen uit 6 verschillende Europese landen. Dit onderzoek heeft aangetoond dat nintedanib en pirfenidon er bij deze patiëntengroep ook voor zorgen dat verlies van longcapaciteit wordt geremd. Daarbij zagen we dat bij deze patiënten dezelfde bijwerkingen optreden als bij IPF-patiënten die mee hebben gedaan aan klinische studies naar pirfenidon en nintedanib. Antifibrotische behandeling is effectief en veilig bij patiënten met telomeergerelateerde longfibrose.
Zeldzame DNA-veranderingen in ABCA3-gen bij volwassen longfibrosepatiënten
DNA-veranderingen in het ABCA3-gen zijn zeldzaa. Ze worden af en toe gevonden bij kinderen, maar bijna nooit bij volwassenen met longfibrose. In deze studie hebben we 3 volwassenen patiënten met twee verschillende DNA-veranderingen in het ABCA3-gen uit ons ziekenhuis beschreven en vergeleken met casussen beschreven in de literatuur.
ABCA3 is een eiwit dat een rol speelt in het vervoeren van vetten in een cel. Bij de meeste genetische oorzaken van familiaire ziekte is een verandering in het DNA voldoende, de zogenaamde dominante ziekte. Om ziek te worden van DNA-mutaties in het ABCA3-gen zijn er 2 veranderingen nodig, een zogenoemde recessieve ziekte. In de literatuur zijn maar 6 volwassen patiënten met twee DNA-veranderingen in ABCA3-gen beschreven. In deze studie hebben we 3 volwassen patiënten uit ons ziekenhuis beschreven met elk twee verschillende DNA-veranderingen in het ABCA3-gen. Een van de patiënten is naast longfibrosepatiënt ook overgevoelig voor nitrofurantoïne, een antibiotica dat o.a. wordt gebruikt voor de behandeling van urinewegontstekingen. Mutaties in ABCA3 kunnen longfibrose veroorzaken. Omdat dit een recessieve ziekte is, is de kans op longfibrose in de kinderen van deze patiënten zeer klein.