Onderzoek DNA-mutaties en kenmerken bij longfibrose
Om patiënten met (familiaire) longfibrose een zo goed mogelijke behandeling te geven, is kennis van genetische risicofactoren in relatie tot de klinische kenmerken zeer belangrijk. Aan de hand hiervan worden longfibrosepatiënten ingedeeld in groepen (fenotypen). Deze indeling is bepalend voor de medicatie waarmee we patiënten behandelen. In dit onderzoek focussen we ons op patiënten met familiaire longfibrose.
Help ook mee onderzoek mogelijk te maken
Dit onderzoek in het kort
| Doel onderzoek | Meer kennis en betere behandeling van familiare longfibrose en betere voorlichting aan de patiënt en familie. |
| Omschrijving onderzoek | Door de genen van de patiënten in kaart te brengen, kunnen we kijken naar het verband tussen ziektekenmerken (fenotype) en DNA-kenmerken (genotype). Op deze manier kunnen we beter voorspellen welk type longfibrose een patiënt heeft, hoe de ziekte verloopt en wat de juiste behandeling is. Hiervoor gebruiken we materialen uit de Biobank ILD. De biobank is van zeer grote waarde voor dit onderzoek. |
| Onderzoeker |  Annette van der Vis, Ing Alle publicaties |
| Onderzoeksperiode | Doorlopend |
| Mede mogelijk gemaakt door | Topzorg |
Onderzoeksvragen en resultaten
Wat is het verband tussen een TERT-foundermutatie en familiaire longfibrose?
Veranderingen in het DNA van het TERT-gen kunnen longfibrose veroorzaken. Deze zogenaamde TERT-mutaties leiden tot korte telomeren. Korte telomeren veroorzaken ziekten. Zowel de mutaties (schadelijke veranderingen in het DNA) als de telomeerlengte zijn erfelijk. Hierdoor worden de telomeren in families met een TERT-mutatie bij iedere nieuwe generatie een stukje korter. Wij hebben ontdekt dat het wel zeven generaties kan duren voordat de telomeren zo kort zijn dat dit tot ziekte leidt. Niet iedereen met een mutatie wordt daarom ziek. De lengte van de telomeren bepaalt ook de kans op ziekte.
TERT-mutatie bij familiaire longfibrose
Telomeren zitten aan de uiteinden van onze chromosomen en beschermen deze uiteinden tegen afbraak. Telomeren worden korter bij iedere celdeling. Dit wordt gecompenseerd door het telomerase reverse transcriptase enzym (TERT). Bij mensen die geboren worden met een TERT-mutatie, werkt dit enzym minder goed. Dit zorgt ervoor de telomeren korter worden. Er is een verband tussen TERT-mutaties en korte telomeerziekten zoals longfibrose. Longfibrose is vaak de eerste uiting van ziekte in families met een TERT-mutatie.
Telomeerlengte erfelijk
Telomeerlengte is erfelijk. In families met een TERT-mutatie worden de telomeren iedere generatie een stukje korter en daardoorworden mensen iedere generatie op een jongere leeftijd ziek. Er is weinig bekend over hoeveel generaties het duurt voordat er ziekteverschijnselen optreden in families met een TERT-mutatie. Dit onderzoek naar de TERT c.2005T-mutatie heeft ons meer inzicht gegeven hierover.
De TERT c.2005T-mutatie leidt tot een verandering in het telomerase reverse transcriptase eiwit. Computermodellen voorspellen dat het eiwit hierdoor minder goed werkt. Deze mutatie hebben we bij verschillende families met longfibrose gevonden. Daarbij viel het ons op dat deze families allemaal uit een regio in het oosten van ons land kwamen. Een stamboomonderzoeker van het klinisch genetisch centrum in Utrecht heeft onderzoek gedaan naar verwantschap van deze families en waaruit bleek dat een aantal families een gemeenschappelijke voorouder hebben die zeven generaties terug, rond 1700 leefde.
Vervolgens hebben we gekeken of deze mutatie ook bij 1008 andere longfibrosepatiënten, 1237 patiënten met een andere longziekten en 529 gezonde controles voorkwam. Hierbij vonden we een aantal patiënten met longfibrose die de mutatie hadden. Bij de patiënten met een andere longziekte en de gezonde controles kwam de mutatie niet voor.
Resultaten
Uit dit onderzoek blijkt dat de TERT c.2005T-mutatie een mutatie is waar je ziek van wordt en dat er een verband is met longfibrose. Wel kan er meer dan 300 jaar (7 generaties) overheen gaan voordat telomeerverkorting leidt tot longfibrose. Hieruit blijkt dat de klinische interpretatie van TERT mutaties erg complex is. Daarom is het belangrijk dat er multidisciplinair overleg plaats vindt tussen longartsen, verpleegkundigen, klinisch genetici en moleculair biologen.
Wat is de rol van MUC5B bij het ontstaan van verschillende vormen van longfibrose?
MUC5B is een eiwit dat onder meer invloed heeft op de elasticiteit van het slijm in de long. Een DNA variant in het MUC5B-gen zorgt ervoor dat de hoeveelheid MUC5B in het slijmvlies toeneemt. Deze variant geeft vier keer meer kans op het krijgen van IPF, FPF, iNSIP en asbestose.
MUC5B komt voor in slijmvlies luchtwegen en longen
MUC5B is een stof die voorkomt in het slijmvlies van de luchtwegen en longen en zorgt voor de elasticiteit van het slijm in het longblaasje. Een variant in het MUC5B-gen zorgt ervoor dat de hoeveelheid MUC5B in het slijmvlies toeneemt. Deze DNA-variant is in verband gebracht met een hogere kans op het krijgen van idiopathische pulmonale fibrose (IPF), zowel de familiaire als de sporadische (=niet erfelijke) vorm.
Het onderzoek
We hebben onderzocht of deze DNA-variant in het MUC5B-gen in Nederland ook invloed heeft op het krijgen van verschillende soorten longfibrose. Dit hebben we gedaan door bij patiënten met verschillende vormen van longfibrose en bij een groep gezonde mensen te kijken hoe vaak deze variant van het MUC5B-gen voorkomt. Dit hebben we o.a. gedaan bij patiënten met familiaire longfibrose (FPF), sporadische idiopathische pulmonale fibrose (IPF), asbestose, longfibrose die voorkomt bij reumatoïde artritis (RA-IP), idiopathische niet-specifieke interstitiële pneumonitis (iNSIP) en longfibrose die voorkomt bij een bindweefselziekte. Voor het onderzoek onder patiënten met de asbestose en RA-IP, hebben we samengewerkt met verschillende internationale onderzoeksgroepen.
Resultaten
- Personen die de MUC5B T-variant in hun DNA hebben, hebben gemiddeld 4 keer zoveel kans op het krijgen van de ziektes IPF, FPF, iNSIP en asbestose.
- De MUC5B-variant speelt ook een rol bij het krijgen van longfibrose die gerelateerd is aan reumatoïde artritis, maar niet bij longfibrose die gerelateerd is aan andere vormen van een bindweefselziekte.